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Jul 30, 2023

アンサマイトシン P の生合成

Communications Biology volume 6、記事番号: 860 (2023) この記事を引用 336 アクセス 1 Altmetric メトリクスの詳細 微生物の生理活性天然産物は、生態学的に有益な機能を媒介して、

Communications Biology volume 6、記事番号: 860 (2023) この記事を引用

336 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

微生物の生物活性を有する天然物は、生産菌株に生態学的に有益な機能を仲介し、明確に定義された標的とその根底にあるメカニズムとともに臨床および農業で広く使用されてきました。 しかし、生産株に対するそれらの生合成の生理学的影響はほとんど知られていない。 Actinosynnema pretiosum ATCC 31280 によって産生される抗腫瘍アンサマイトシン P-3 (AP-3) は、高濃度で産生株の増殖を抑制し、細胞分裂に関与する FtsZ タンパク質を標的とすることが判明しました。 以前の研究では、ATCC 31280 に AP-3 の追加の隠れた標的が存在することが示唆されていました。ここでは、AP-3 由来の光親和性プローブを用いたケモプロテオミクス アプローチを使用して、AP-3 のプロテオーム全体の相互作用をプロファイリングします。 AP-3は、一見無関係に見えるデオキシチミジン二リン酸グルコース-4,6-デヒドラターゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、フラビン依存性チミジル酸シンターゼに対して特異的結合を示し、それぞれ細胞壁の構築、中心炭素代謝、ヌクレオチド生合成に関与します。 AP-3 は、上記の 3 つの標的タンパク質すべての非競合的阻害剤として機能し、多様な代謝経路の干渉を通じて生産菌株に生理学的ストレスを引き起こします。 これらの標的タンパク質の過剰発現により、菌株バイオマスが増加し、AP-3 力価が著しく上昇します。 この発見は、生理活性天然産物の謎めいた標的の同定と操作が、微生物の生理学と産物力価の向上の深い理解につながる可能性があることを実証しています。

放線菌や真菌に代表される微生物は、多様な構造と生理活性を持つ天然産物の豊富なレパートリーであり、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、コレステロール低下剤などとして使用されています1。 臨床および農業における微生物天然産物の幅広い応用により、その作用機序および標的細胞成分は、多様な病原体および感染組織において十分に特徴付けられている。 たとえば、抗菌ペニシリンはペニシリン結合タンパク質 (PBP) に属するトランスペプチダーゼを標的とし、細菌内のペプチドグリカン生合成を阻害します2。 免疫抑制剤ラパマイシンはヒト FK506 結合タンパク質 FKBP12 に結合し、その後形成された二元複合体がラパマイシン (TOR) タンパク質の標的を阻害して免疫抑制効果を発揮します 3。

興味深いことに、薬物由来の化学プローブを使用するケモプロテオーム技術の開発により、複数の生理学的経路に関与するより多くの薬物結合タンパク質が同定されており、指定された薬物の追加の生物学的機能が示唆されています4。 Staub と Sieber は、さまざまな側鎖置換を持つ合成 β-ラクタム誘導体を in vivo 標識用のプローブとして使用し、既知の PBP だけでなく、病原性因子 ClpP や耐性関連 β-ラクタマーゼ 5 などの非 PBP 細菌標的も同定しました。 最近、Sun ら。 は、光活性ラパマイシン類似体を使用して、ラパマイシンの新しい標的として STAT3 とその腫瘍増殖の抑制を同定しました6。

しかし、天然産物の生産がその生産宿主に及ぼす影響は十分に調査されていません。 いくつかの抗感染症薬の細胞標的は、主に病原体の既知の標的タンパク質から推定され、対応する耐性機構が生産菌株で特徴付けられました 7。 抗結核薬リファマイシンの標的は細菌性 RNA ポリメラーゼ 8 の β サブユニットであり、N447、D438、Q432 の変異を持つ対応物がリファマイシン産生株アミコラトプシス メディテラネイ S699 で同定されました。 そして、これらの変異体は宿主に自己防御機能を与えます9。 同様に、指定された 23S rRNA N-メチルトランスフェラーゼ遺伝子 lmrB が、補給されたリンコマイシンに対する耐性を提供する Streptomyces lincolnensis のリンコマイシン生合成遺伝子クラスターに存在することが判明しました 10。