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Jul 09, 2023

DprE2 は抗がん剤の分子標的です。

Nature Communications volume 14、記事番号: 3828 (2023) この記事を引用する 1673 アクセス数 13 Altmetric Metrics の詳細 結核菌は、結核菌による世界の主な死亡原因の 1 つです。

Nature Communications volume 14、記事番号: 3828 (2023) この記事を引用

1673 アクセス

13 オルトメトリック

メトリクスの詳細

結核菌は、単一の感染性病原体による世界の主要な死亡原因の 1 つです。 プレトマニドとデラマニドは、創薬パイプラインを経て進歩した新しい抗結核薬です。 これらの化合物はプロドラッグとして作用する二環式ニトロイミダゾールであり、マイコバクテリア酵素による活性化を必要とします。 しかし、活性代謝物の正確な作用機序は不明です。 今回我々は、活性化されたプレトマニドとデラマニドの分子標的、すなわち細胞壁アラビノガラクタンの合成に必要な酵素であるデカプレニルホスホリボース-2'-エピメラーゼのDprE2サブユニットを同定した。 我々はまた、プレトマニドの活性代謝物としての NAD 付加物の証拠も提供します。 私たちの結果は、潜在的な抗マイコバクテリア標的として DprE2 を強調し、活性代謝物の将来の探索とプレトマニドとデラマニドの臨床開発の基礎を提供します。

結核（TB）の原因物質である結核菌（Mtb）は、2014年以来、単一の感染性病原体による主な死因としてランク付けされている。最近では新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に取って代わられたが、症例の診断や報告にも影響を与えている。 2021 年には推定 1,060 万人が活動性結核を発症し、160 万人が関連死亡しており、結核の世界的な負担を例示しています 1,2。 近年、死亡率は徐々に低下しているにもかかわらず、Mtb の多剤耐性 (MDR) 株および高度薬剤耐性 (XDR) 株は現在の治療戦略の有効性を脅かし続けており、新しい化学療法剤と薬剤レジメンの緊急導入が求められています。 。 現在、薬剤感受性結核、多剤耐性結核、潜在性結核の効果的な治療を目指して、26 種類の抗結核薬が第 I、II、III 相臨床試験と併用プログラムで実施されています。 これらの薬剤は、17 種類の新規化合物、6 種類の再利用薬剤、および規制当局の承認を得た 3 種類で構成されており、MDR-TB 患者の選ばれた集団に使用されています2。 これらの承認された化合物のうちの 2 つは二環式 4-ニトロイミダゾール、プレトマニド (PA-824; Global Alliance for TB Drug Discovery) とデラマニド (OPC-67683、Deltyba; 大塚製薬) であり (図 1a)、これらは第 III 相臨床試験を完了しています。併用療法の試験で良好な結果が得られている3,4。 その結果、米国食品医薬品局は、特定の結核感染症の治療におけるプレトマニドとリネゾリドおよびベダキリンの併用を承認しました5。 プレトマニドとデラマニドは、MDR 臨床分離株に対する強力な活性に加えて、非複製性 TB6,7 に対しても活性があり、その治療可能性をさらに拡大します。

a プレトマン科とデラマニ科の構造。 一般的なニトロ基は赤色で強調表示されます。 b F420 酸化還元サイクリングによるプロドラッグ活性化メカニズム。 Fgd1 はグルコース-6-リン酸の 6-ホスホグルコノラクトンへの酸化を触媒し、F420-H2 を生成します。 この補酵素は、プロドラッグのプレトマニドまたはデラマニドを活性型に還元する際に Ddn によって酸化され、F420 が再生されます。 DprE1 は、DPR (デカプレニルホスホリル-D-リボース) のケト中間体 DPX (デカプレニルホスホリル-2-ケトリボース) への酸化を触媒し、その後 DprE2 によって還元されて DPA (デカプレニルホスホリル-D-アラビノース) が生成されます。 活性化されたプロドラッグは、DprE2 触媒による DPX の還元を阻害します。 R 基はデカプレニル (C50) 部分を表します。

プレトマニドとデラマニドは 10 年以上臨床試験で使用されてきたにもかかわらず、その正確な分子標的は依然として解明されていません。 プレトマニドとデラマニドは両方ともプロドラッグであり、宿主ではなくマイコバクテリア細胞のみで発現するデアザフラビン F420 依存性ニトロレダクターゼ Ddn8 (図 1b) による活性化を必要とすることが長い間確立されてきました9。 臨床および実験室で生成された耐性分離株は、Ddn または他の 5 つの遺伝子のいずれかに変異を示します。これらの遺伝子はすべて、プロドラッグの活性化に必須です: fbiA、fbiB、fbiC、fbiD、または fgd110、11、12。 FbiA、FbiB、およびFbiCはF420の合成に関与しており、Fgd1はF420依存性グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼであり、Ddn10とのさらなるサイクルのためにF420補因子の還元型を再生します（図1b）。 分子標的の変異は文書化されておらず、これが研究を続ける標的検証の進歩を妨げている。