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Aug 04, 2023
キノリンの設計、合成、およびコンピュータでの研究
Scientific Reports volume 12、記事番号: 14019 (2022) この記事を引用 1937 アクセス 10 引用 メトリックの詳細 この研究では、18 種類の新規キノリンベースのベンゾ[d]イミダゾール誘導体が使用されました。
Scientific Reports volume 12、記事番号: 14019 (2022) この記事を引用
1937 年のアクセス数
10 件の引用
メトリクスの詳細
この研究では、18 種類の新規キノリンベースのベンゾ[d]イミダゾール誘導体が合成され、α-グルコシダーゼ阻害能についてスクリーニングされました。 9q を除くシリーズのすべての化合物は、標準薬剤アカルボース (IC50 = 750.0 ± 5.0 μM) と比較して、IC50 値が 3.2 ± 0.3 ～ 185.0 ± 0.3 μM の範囲で有意な α-グルコシダーゼ阻害を示しました。 動態研究により、α-グルコシダーゼに対する最も強力な誘導体である化合物9dが競合型阻害剤であることが示された。 さらに、分子ドッキング研究により、9d とα-グルコシダーゼ酵素の活性部位との効果的な結合相互作用が明らかになりました。 この結果は、設計された化合物が新しい抗糖尿病薬としてさらに研究される可能性があることを示しています。
糖尿病（DM）は、体内の炭水化物、脂肪、タンパク質の代謝障害を伴う高血糖を特徴とする慢性代謝性疾患です1。 DM は重要な公衆衛生上の脅威として知られており、2019 年には世界中で約 4 億 5,000 万件の感染者が発生しています。この数は 2045 年までに世界で 7 億件に増加すると予想されており、この分野ではさらなる対策が必要であることが確認されています 2,3。 長期にわたるDMは、失明、腎不全、足の切断、心血管疾患、網膜症、腎臓疾患などのさまざまな健康合併症のリスクを高める可能性があります4。 全症例の約 90% を占める 2 型糖尿病 (T2DM) は、DM の主要なサブタイプとして分類されます。 血糖コントロールは T2DM の効果的な予防と治療になる可能性があると考えられています5,6,7。
α-グルコシダーゼ (EC 3.2.1.20) は、小腸の刷子縁に存在する触媒加水分解酵素で、オリゴ糖、三糖、二糖の非還元末端でグルコースや他の単糖に加水分解します7、8、9、10。 生成された単糖、特にグルコースは血流に入り、食後高血糖を引き起こし、糖尿病を引き起こします11、12、13。 したがって、α-グルコシダーゼの阻害は炭水化物の消化を低下させ、グルコースの取り込みを遅らせ、その結果血糖値を低下させる可能性があります14,15。 α-グルコシダーゼ酵素は、アカルボース、ボグリボース、およびミグリトールによって阻害される可能性がありますが、有効性は次善です16。 また、前述の阻害剤の長期投与は、腹痛、下痢、鼓腸などのいくつかの副作用を引き起こす可能性があります。 その結果、α-グルコシダーゼを標的とする効果的な阻害剤の必要性が非常に高まっています17、18、19。
過去数十年間で、α-グルコシダーゼに対するベンゾ[d]イミダゾール20、イサチン21、ベンゾ[b]チオフェン22、ピリミジン23、キサントン24、クロメン6、アゾール18,25などのさまざまな合成小分子がますます注目を集めてきました。
キノロン複素環式足場とベンゾ[d]イミダゾール部分の有望な抗糖尿病特性に関して、この研究では、異なるアセトアミド誘導体を有するキノリンベースのベンゾ[d]イミダゾールの新規シリーズが合成され、それらの糖尿病に対する阻害能力が評価されました。 α-グルコシダーゼ酵素。 また、α-グルコシダーゼに対する阻害パターンを評価するために、最も強力な化合物の速度論的研究と分子ドッキング研究が行われました。
ここ数年の間に、いくつかの非糖ベースのα-グルコシダーゼ阻害剤が同定されました。 社内ライブラリーのランダムスクリーニングにより、α-グルコシダーゼ 20 に対して優れた効力を持つベンゾ[d]イミダゾール部分を有する化合物 A (図 1) が導入されました。 A のフォローアップ構造最適化により、アカルボースと比較して IC50 値が 0.71 ～ > 100 μM の範囲にある一連の新規 2-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール誘導体 (化合物 B および C) が得られました。 IC50 値が 258.53 ± 1.27 µM のポジティブコントロール。 予備的な構造活性相関（SAR）研究により、ベンゾ[d]イミダゾールコアがα-グルコシダーゼ活性の阻害に重要な役割を果たしていることが明らかになりました17。