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Jul 11, 2023

新規ピラゾール修飾カタルポール誘導体の設計、合成および抗がん活性評価

Scientific Reports volume 13、記事番号: 7756 (2023) この記事を引用する 698 アクセス メトリクスの詳細 Catalpol は、主に多くの中国の伝統薬に含まれる天然物であり、

Scientific Reports volume 13、記事番号: 7756 (2023) この記事を引用

698 アクセス

メトリクスの詳細

Catalpol は、主に多くの中国の伝統薬に含まれる天然物で、神経保護、抗炎症、胆汁分泌促進、血糖降下、抗がん作用に包括的な効果を持つイリドイド化合物です。 しかし、カタルポールには、生体内での半減期が短い、創薬可能性が低い、標的タンパク質への結合効率が低いなどのいくつかの欠点があります。 疾患治療や臨床用途での性能を向上させるには、構造の変更と最適化を行う必要があります。 ピラゾール化合物は優れた抗がん作用があることが報告されています。 イリドイドとカタルポールおよびピラゾールの抗がん活性に関する本研究グループのこれまでの研究基盤に基づいて、潜在的ながん阻害剤として機能する一連のピラゾール修飾カタルポール化合物が薬剤配合の原理によって合成されました。 これらの誘導体は、1H NMR、13C NMR、および HRMS によって特性評価されます。 抗食道癌および抗膵臓癌活性の有効性は、2 つの食道癌細胞 Eca-109 および EC-9706、および 2 つの膵臓癌細胞 PANC-1、BxPC-3 および正常膵臓細胞株 HPDE6 に対する MTT アッセイによって評価されました。 -C7 は、化合物 3e が食道癌細胞に対して強力な阻害活性を有することを示し、これはカタルポール含有薬剤の発見に対する理論的基礎を提供しました。

がんは生命を脅かす病気であり、依然として世界中で大きな健康問題となっており、心血管疾患に次いで 2 番目に多い病気です1。 食道がん 2、3、4 および膵臓がん 5 は、消化管および胃腸管で最も一般的ながんです。 従来の化学療法薬は細胞毒性を通じて役割を果たします。 がん細胞を正確に特定できず、さまざまな細胞毒性作用を及ぼすことができないため、一部の患者では投薬期間の延長に伴って明らかな毒性や副作用が現れ、さらには薬剤耐性が生じる患者もいます。 これらの毒性と副作用により、がんの治療が制限されます。 したがって、安全で毒性が低く、効率的な抗がん剤の開発が医薬品研究者の焦点となっています。

漢方医学のさまざまな新規構造薬物の開発に不可欠な化合物ライブラリーです。 カタルポールは中国医学の重要な有効成分であり、乳がん 6、胃がん 7、肺がん 8、および結腸直腸がん 9 に対して顕著な抑制効果があります。 catalpol の分子構造は複雑で、活性強度が低く、創薬能力が低いため、catalpol10 の構造を改変する必要があります。 カタルポールの化学構造を図1に示します。

カタルポールの化学構造。

多数の複素環化合物は、その抗がん活性により医薬品化学者の注目を集めており、さまざまな天然物に複素環基を導入すると、その生物学的活性を高めることができます11、12、13、14。 ピラゾールモチーフは、そのさまざまな薬理学的有用性により広範囲の注目を集めており 15,16、強力な抗がん剤の合成における有用なファーマコフォア足場として浮上しています 17。 例えば、ルキソリチニブとクリゾチニブは、現在市場で入手可能なピラゾールベースの抗がん剤の 2 つの例です (図 2) 18。

ピラゾールベースの抗がん剤。

イリドイド 19,20 とカタルポールおよびピラゾールの抗がん活性に関する当研究グループのこれまでの研究基盤に基づいて、一連のピラゾール修飾カタルポール化合物が薬物配合の原理によって合成されました（図 3）。 抗癌活性を有するカタルポール誘導体を得るために、ピラゾール基に異なる置換基が導入された。

ピラゾール修飾カタポール誘導体の設計。

Catalpol はポリヒドロキシル化合物であり、水酸基の位置によって反応性が異なるため、特定の位置の水酸基を選択的に修飾することが困難です。 標的化合物の合成経路の設計では、カタポールの多機能特性を考慮し、カタポールの親構造の損傷を避けるために合成の各段階で適切な反応条件を選択する必要があります。 カタルポールの構造では、グリコシド結合は酵素加水分解、酸加水分解、アルカリ分解によって容易に破壊され、エポキシドは酸や強塩基との開環反応も起こす可能性があります。 また、カタルポールのシクロアルケンエーテル結合の官能基は非常に活性が高く、付加反応、酸化反応、重合反応が起こりやすく、酸性条件下でも炭素－炭素二重結合やハロゲンの付加反応が起こります。